Schizophrenia︱精神分裂症患者的脑网络枢纽中心与工作记忆表现
编辑︱夏 叶
工作记忆（working memory，WM）障碍是精神分裂症（schizophrenia）的一种认知症状。在不同的感觉模式下，不同的任务要求水平下，大脑皮层损伤已经被证实，通常表现为大脑皮层能力下降和反应变慢[1]。虽然已经使用影像学和电生理学对精神分裂症的WM缺陷进行了全面的研究[2-4]，然而，在脑网络拓扑的背景下调查WM缺陷的研究却很少。揭示与认知症状相关的拓扑特征很重要，因为它可以指导有针对性的治疗。
精神分裂症的一般功能性链接异常已被广泛研究。在精神分裂症中，结构连接和其他结构指标减弱[5-7]，然而，有报道称，功能连接增强和减少两种情况都存在，并且在大脑的许多不同区域/网络中出现异常[8,9]。这种功能性连接异常的弥漫性分布可能反映了研究人群和研究方法的异质性，也反映了精神分裂症病理生理学的复杂性。图论（graph theory）为研究精神分裂症的功能性脑拓扑结构和假定的功能失调网络中枢提供了一个鲁棒的框架。
近日，美国马萨诸塞州总医院精神科和查尔斯顿哈佛医学院Hamdi Eryilmaz课题组在Schizophrenia上发表了题为“Network hub centrality and working memory performancein schizophrenia”的研究论文。这项研究采用加权度（weighted degree）来量化受试者的皮质中心，从而确定工作记忆（WM）表现的关键节点。结果显示在患者和对照组中，默认模式网络（default mode，DMN）的加权度升高通常与较差的WM表现（准确性和反应时间）相关。右侧颞上皮层腹侧注意网络（ventral attention，VAN）节点的加权度越高，患者的WM表现（准确性）就越好。这些结果表明精神分裂症与支持内外认知的皮层系统功能失调中枢有关。
此项研究纳入了29名患者及根据年龄和性别配对的29名对照组参与者。采用Sternberg项目识别范式（Sternberg Item Recognition Paradigm，一项口头WM任务）用于评估4个不同负载（1、3、5和7个字母）下的WM功能，并采集任务期间的MRI数据。
对获取的静息态fMRI数据进行预处理和功能连通性分析。使用Gordon等人的模板[10]来定义感兴趣区域（Region of Interest，ROI），其中包括基于表面的静息态功能连接边界映射生成的333个区块。这些区块被分配到12个不同的网络：默认模式网络（DMN）、视觉（visual）、额顶（frontoparietal）、背侧注意（dorsal attention）、腹侧注意（ventral attention）、凸显（salience）、扣带盖（cingulo opercular）、躯体运动（somatomotor）、躯体运动侧（somatomotor latera）、听觉（auditory）、扣带回顶叶（cingulo parietal）和压后皮质（retrosplenial）。功能性连接使用Pearson相关性来计算，为每个ROI的平均信号时间序列与每个其他ROI的平均时间序列之间的相关性。使用Fisher z变换将333 × 333相关矩阵转换为z-map，以增强相关分布的正态性。进一步通过公式ki = ∑n j=1aij来计算加权度，其中aij是第i个区块和第j个区块时间序列之间的相关性，n是区块总数，ki是第i个区块的加权度。使用置换检验检测组间的加权度差异，对显著性p值采用FDR校正。
图1结果显示了每个组的平均加权度图。其中，图1A是正常人组的平均加权度图，图1B是病人的平均加权度图，图1C是研究中使用的区块和对应的网络颜色编码。
图1 每组加权度。
（图源：Eryilmaz, H. et al., Schizophr, 2022）
对两个组在每个WM负载级别的平均表现进行分析（图2）。组间双样本t检验结果显示，在WM任务负载为3、5和7时，患者的表现不如对照组准确（p = 0.001）（图2A）。该分析还揭示了两组对中等WM负荷（3和5）的反应时有显着差异，表现为患者反应更慢（p = 0.025）（图2B）。
图2 行为结果
（图源：Eryilmaz, H. et al., Schizophr, 2022）
使用相关性分析评估了加权度与WM准确性（所有WM负载的平均值）和反应时间（所有试验和负载的平均值）这两种行为结果之间的关系。结果显示，在患者中，左侧楔前叶和右侧海马旁回（parahippocampal gyrus，PHG）的加权度与WM准确度呈强负相关，而腹侧注意中多个颞上沟（superior temporal sulcus，STS）节点的加权度与WM准确度呈正相关（图3）。包括左顶下小叶（inferior parietal lobule，IPL）、左背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）和左眶额区（frontal eyefield，FEF）在内的默认模式网络和背侧注意区域的较高加权度与患者较长的反应时间相关。后辅助运动区（supplementary motor area，SMA）、颞上沟（superior temporal sulcus，STS）和梭状回（fusiform gyrus，FG）的加权度越高，患者的反应越快（图3）。
图3 加权度和行为结果
（图源：Eryilmaz, H. et al., Schizophr, 2022）
为了检测加权度对新个体行为的预测价值，对整个样本（N=58）采用了基于加权度的预测模型。采用留一法交叉验证（LOOCV） 来选择与WM性能相关的加权度特征。结果显示在7个字母条件下模型主要选择的节点——DMN中包括扣带回后部（PCC）、内侧额叶前皮质（mPFC）、左背外侧前额叶皮层（dlPFC）以及颞上沟（STS）中的腹侧注意节点（图4）。
图4 预测模型
（图源：Eryilmaz, H. et al., Schizophr, 2022）
Hamdi Eryilmaz
（照片提供自：Hamdi Eryilmaz实验室）
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参考文献（上下滑动阅读） [1] Forbes, N. F., Carrick, L. A., McIntosh, A. M. & Lawrie, S. M. Working memory in schizophrenia: a meta-analysis. Psychol. Med. 39, 889–905 (2009).
[2] Eryilmaz, H. et al. Disrupted Working Memory Circuitry in Schizophrenia: isentangling fMRI Markers of Core Pathology vs Other Aspects of Impaired Performance. Neuropsychopharmacology 41, 2411–2420 (2016).
[3] Van Snellenberg, J. X. et al. Mechanisms of Working Memory Impairment in Schizophrenia. Biol. Psychiatry 80, 617–626 (2016).
[4] Erickson, M. A. et al. Neural basis of the visual working memory deficit in schizophrenia: merging evidence from fMRI and EEG. Schizophr. Res. 236, 61–68 (2021).
[5] Liu, N. et al. Characteristics of gray matter alterations in never-treated and treated chronic schizophrenia patients. Transl. Psychiatry 10, 136 (2020).
[6] Anderson, V. M., Goldstein, M. E., Kydd, R. R. & Russell, B. R. Extensive gray matter volume reduction in treatment-resistant schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacol 18, pyv016 (2015).
[7] Pettersson-Yeo, W., Allen, P., Benetti, S., McGuire, P. & Mechelli, A. Dysconnectivity in schizophrenia: where are we now? Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1110–1124 (2011).
[8] Fornito, A., Zalesky, A., Pantelis, C. & Bullmore, E. T. Schizophrenia, neuroimaging and connectomics. Neuroimage 62, 2296–2314 (2012).
[9] Pettersson-Yeo, W., Allen, P., Benetti, S., McGuire, P. & Mechelli, A. Dysconnectivity in schizophrenia: where are we now? Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1110–1124 (2011).
[10] Gordon, E. M. et al. Generation and evaluation of a cortical area parcellation from resting-state correlations. Cereb Cortex 26, 288–303 (2016).
本文完
[1] Forbes, N. F., Carrick, L. A., McIntosh, A. M. & Lawrie, S. M. Working memory in schizophrenia: a meta-analysis. Psychol. Med. 39, 889–905 (2009).
[2] Eryilmaz, H. et al. Disrupted Working Memory Circuitry in Schizophrenia: isentangling fMRI Markers of Core Pathology vs Other Aspects of Impaired Performance. Neuropsychopharmacology 41, 2411–2420 (2016).
[3] Van Snellenberg, J. X. et al. Mechanisms of Working Memory Impairment in Schizophrenia. Biol. Psychiatry 80, 617–626 (2016).
[4] Erickson, M. A. et al. Neural basis of the visual working memory deficit in schizophrenia: merging evidence from fMRI and EEG. Schizophr. Res. 236, 61–68 (2021).
[5] Liu, N. et al. Characteristics of gray matter alterations in never-treated and treated chronic schizophrenia patients. Transl. Psychiatry 10, 136 (2020).
[6] Anderson, V. M., Goldstein, M. E., Kydd, R. R. & Russell, B. R. Extensive gray matter volume reduction in treatment-resistant schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacol 18, pyv016 (2015).
[7] Pettersson-Yeo, W., Allen, P., Benetti, S., McGuire, P. & Mechelli, A. Dysconnectivity in schizophrenia: where are we now? Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1110–1124 (2011).
[8] Fornito, A., Zalesky, A., Pantelis, C. & Bullmore, E. T. Schizophrenia, neuroimaging and connectomics. Neuroimage 62, 2296–2314 (2012).
[9] Pettersson-Yeo, W., Allen, P., Benetti, S., McGuire, P. & Mechelli, A. Dysconnectivity in schizophrenia: where are we now? Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1110–1124 (2011).
[10] Gordon, E. M. et al. Generation and evaluation of a cortical area parcellation from resting-state correlations. Cereb Cortex 26, 288–303 (2016).
本文完